文献解析—麻醉药异丙酚通过GABAAR依赖性TRIM21调节SRC表达促进肺肿瘤转移

203 人阅读发布时间：2022-09-09 14:57

研究背景：
有报道显示麻醉和手术的围手术期因素与肿瘤患者的不良预后相关，包括死亡率和复发率的增加。相较于局麻，全麻和肿瘤更高的复发率、死亡率显著相关，但也存在相互矛盾的报道，最近一项研究显示196303消化道肿瘤患者对于不同的麻醉处理在肿瘤转移和复发方面并没有差异。
常用麻醉剂异丙酚对肿瘤预后的影响存在争议。在某些情况下，与其他麻醉药(例如七氟醚)相比，异丙酚可能会改善肿瘤预后。另一方面，异丙酚麻醉下接受乳腺癌手术切除的患者循环肿瘤细胞(CTCs)的生成计数与七氟醚麻醉相比无显著差异。因此，建立更多与临床相关的模型来确定异丙酚对CTCs和肿瘤转移的影响非常重要。
异丙酚是一种A型γ-氨基丁酸受体(GABAAR)激动剂。GABA_ARs存在于外周组织中，并促进某些肿瘤细胞的迁移和侵袭。在体内，该受体主要与GABA(γ氨基丁酸)结合，引起蛋白构象的改变，允许一些阴性离子，比如氯离子顺浓度梯度扩散，导致胞内的氯离子浓度更高（静息电位是外正内负），从而抑制神经元发放或者使神经元超极化。
因此，作者试图确定异丙酚是否可以通过增强裸鼠体内肿瘤细胞的黏附和延伸来促进肿瘤转移，并通过对GABAAR的作用在体外促进肿瘤转移。

研究内容：
1、异丙酚促进GABA_AR介导的肿瘤细胞转移
BALB/c 裸鼠尾静脉注射HCT116细胞和低剂量(20mg/kg）或标准剂量(240mg/kg)的异丙酚进行造模，4周后，分离小鼠肺部进行离体生物发光成像、HE染色。发现标准剂量异丙酚处理导致肿瘤转移显著增加，结节数增加，这表明：异丙酚在体内可促进肿瘤细胞肺转移。
通过黏附实验发现：与对照组相比，异丙酚处理会导致HCT116细胞粘附能力增强、细胞膜突起延伸增强、F-肌动蛋白结构更加明显、肿瘤细胞黏附位点增多，这些结果进一步证明异丙酚增加了HCT116细胞的粘附。补充材料也证明了异丙酚还能增强其他肿瘤细胞系的黏附和延伸，如：小鼠结直肠肿瘤细胞系CT26、乳腺肿瘤细胞系MDA-MB-231、人非小细胞肺癌细胞系A549和子宫内膜癌细胞系Ishikawa。
异丙酚是一种GABA_AR受体激动剂。其阳性对照GABA_AR特异性激动剂muscimol（蝇蕈碱）与异丙酚一致，在体内体外实验中均证明：蝇蕈碱处理增加了HCT116肿瘤细胞的转移、黏附和延伸能力（1o-v）。
这部分数据表明：异丙酚通过增强肿瘤细胞的黏附和延伸来促进肿瘤细胞的转移，特别是通过作用于GABA_AR来促进肿瘤细胞的转移。

Fig1 Propofol and GABAAR agonist muscimol promote tumor metastasis in the lungs ofmice by enhancing tumor cell adhesion and extension.
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